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Kara Zor-El, cousine de Kal-El, est arrivée sur Terre, mais avec 24 ans de retard. Elle avait pour mission de protéger son cousin, mais celui-ci est devenu entre temps un super héros respecté de tous. La jeune fille est donc recueillie par une famille d'adoption, la famille Danvers. Grâce à eux, la jeune fille apprend à maîtriser ses pouvoirs, mais surtout à les cacher du grand public. Adulte, âgée de 24 ans, elle travaille comme assistante au sein du groupe de média CatCo, dans la ville de National City, située sur la côte ouest des Etats-Unis. Une catastrophe inattendue va l'obliger à se montrer telle qu'elle est vraiment aux yeux de tous. Très vite, les habitants de la ville ayant vu ses incroyables capacités, la surnomment Supergirl.
En septembre 2014, la rumeur d'un projet d'adaptation des aventures de Supergirl dans une série télévisée par Michael Green(en)3, producteur d'autres séries DC comme Gotham, The Flash, Smallville ou bien la série Heroes. Le lendemain, de nouvelles informations sur la série dévoilent qu'elle ne sera pas développée par la chaîne The CW sous-entendant aucun lien avec les séries ci-haut mentionnées. La série sera développée et écrite par Greg Berlanti associé à Ali Adler4.
En octobre 2014, il est annoncé que la série sera diffusée par CBS5.
En novembre 2014, Berlanti, producteur de la série, a sous-entendu que la série se situerait dans le même univers que les séries Arrow et The Flash6.
Le 6 mai 2015, CBS commande la série7 pour la saison 2015-2016.
Le 13 mai 2015, lors des Upfronts, CBS annonce la diffusion de la série pour les lundis à partir de la fin novembre 2015, après le déplacement de The Big Bang Theory au jeudi8. Mais le pilote fuite en ligne le 22 mai, seulement deux semaines après la commande9.
À la suite des attentats du 13 novembre 2015 en France, CBS a décidé de déprogrammer l'épisode How Does She Do It? qui sera diffusé une semaine plus tard, et le remplacer par le suivant, Livewire10.
Le 30 novembre 2015, CBS commande sept épisodes supplémentaires portant la saison à 20 épisodes11.
Casting
En janvier 2015, Melissa Benoist12 obtient le rôle titre de la série, surpassant Claire Holt (H2O, Vampire Diaries, The Originals) et Elizabeth Lail (Once Upon a Time). Quelques jours plus tard, Mehcad Brooks décroche le rôle de Jimmy Olsen13, célèbre photographe pour CatCo et ami proche de Kara.
En février 2015, la distribution continue de s’agrandir avec l'arrivée de Calista Flockhart (Ally McBeal, Brother & Sisters) dans le rôle Catherine Grant, la patronne de Kara14, puis de Laura Benanti(en) (Nashville) dans le rôle d'Allura Zor-El, la mère de Kara15.
En mars 2015, Dean Cain, interprète de Superman dans la série Loïs et Clark : Les Nouvelles Aventures de Superman, et Helen Slater, interprète principale dans le film Supergirl en 1984, rejoignent la distribution en tant qu'invités dans deux rôles encore inconnus16. Chyler Leigh, David Harewood et Jeremy Jordan(en) rejoignent également la distribution, la première interprétant Alexandra Danvers, le second Hank Hanshaw et le dernier Winslow « Winn » Schott, collègue de Kara et futur Toyman. Quelques jours plus tard, en même temps que la publication d'une photo de l'actrice principale en costume de Supergirl, Faran Tahir s'ajoute à la distribution dans le rôle d'un méchant17. Malina Weissman décroche le rôle de la jeune Kara18.
Fin mars 2015, l'acteur Owain Yeoman (Troie, The Mentalist) décroche le rôle de Vartox19.